日本慶應義塾大學醫學院的科學家發表了第一項評估煙酰胺單核苷酸(NMN)對人體給藥安全性的研究,顯示沒有不利的健康問題。

Published: 3:32 p.m. PST May 5, 2020 | Updated: 11:42 am PST Oct 20, 2020

 

NAD的中文全稱為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸。從細菌到靈長類動物,它都是細胞代謝中最豐富、最關鍵的分子之一。事實上,如果沒有NAD +,我們可能會在30秒內死亡。該分子是細胞的發電機─粒線體功能的關鍵。NAD +不僅協助將食物轉化為能量,而且在維持DNA完整性方面也起著極其關鍵的作用。NAD +確保我們防禦基因的功能來幫助身體,並保護我們免受衰老和疾病的侵害。

NAD在體內做什麼?

 

NAD +可作為穿梭巴士,將電子從一個細胞分子轉移到另一個細胞分子。 與它的分子對應物NADH一起,它通過電子交換參與各種代謝反應。 這種代謝反應會生成三磷酸腺苷(ATP),即人體的“能量”分子。 沒有足夠的NAD +水平,可能會抑制ATP的產生。

 

NAD +的其他功能包括調節睡眠/喚醒週期。 NAD +驅動sirtuins調節新陳代謝並維持穩定的染色體。 該分子還有助於修復受損的DNA。

 

隨著年齡的增長,NAD+的水平降低

 

隨著人們年齡的增長,NAD +的水平下降,這顯示其對代謝功能和與年齡有關的疾病具有重要意義。

 

隨著年齡的增長,DNA損傷會累積,而 DNA損傷會激活基因修復酶PARP。 PARP在修復DNA的過程中會分解NAD +來執行其DNA的修復功能。

 

在衰老過程中通過激活PARP而導致NAD +的耗竭,可能會導致多種疾病。在諸如細胞應激等疾病的動物細胞模型中,PARP由於DNA損傷而被激活。研究顯示,在這些疾病中,NAD +的耗竭主要是由於激活PARP所引起的。這也顯示在激活PARP後所導致的NAD 的耗竭+,會導致DNA損傷和疾病中的炎症。

 

免疫系統中的酶也會消耗NAD +。 免疫系統越活躍,酶消耗的NAD +就越多。 隨著年齡的增長,免疫系統中酶的水平會增加,從而耗盡體內的NAD +水平。

 

使用NAD +的另一類酶Sirtuins會隨著衰老而耗盡體內NAD +的水平。 Sirtuins在維持染色體穩定性以及DNA修復中起著至關重要的作用。 隨著DNA損傷和染色體不穩定性隨著年齡的增長而累積,Sirtuins會消耗更多的NAD +。

 

科學家們發現了隨著年齡增長而導致NAD +耗竭的一些來源,包括:NAD +生物合成細胞過程中的缺陷、NAD +被PARP所消耗、NAD +被免疫系統酶以及Sirtuin所消耗。 目前,科學家們相信在使NAD +耗竭的這些來源中,PARP的貢獻最大。

隨著男性年齡的增長,NAD +的減少(上)。 線“ a”代表整個壽命的擬合曲線。 線“ b”代表青春期後的擬合曲線。 隨著青春期後女性年齡的增長,NAD +的水平降低(下)。

NAD是如何製成的?

 

當細胞在體內產生NAD +時,科學家將這一過程稱為“生物合成”。 細胞中的兩個細胞途徑提供了NAD +生物合成:從頭合成途徑和補救途徑。

 

從頭合成途徑起始一種必需氨基酸,稱為色氨酸(tryptophan, 簡稱Trp)。 色氨酸來自肉、奶酪、雞蛋和魚等食物。 色氨酸向NAD +的轉化發生在稱為細胞質的細胞含水部分,該部分位於細胞成分(細胞器)的外部。

 

NAD +生物合成的補救途徑使用天然存在的維生素。 這些維生素包括煙酰胺(NAM)、菸酸(NA)、煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺核糖苷(NR),菸酸通過三個步驟轉化為NAD +。 第一步,NAPRT酶將菸酸轉化為菸酸單核苷酸(NAMN)。 在第二步中,酶NMNAT將NAMN轉換為菸酸腺嘌呤二核苷酸(NAAD)。 然後,NAD +合成酶(NADS)酶將NAAD轉化為NAD +。

 

補救途徑中的NAD +生物合成涉及煙酰胺通過磷酸核糖基轉移酶NMNAT轉化為NMN。 這種酶將NMN轉化為NAD +。

 

NR在酶NRK的作用下轉化為NMN。 NMN通過NMNAT的酶促活性轉化為NAD +。

它是什麼做的?

 

NAD +由通過磷酸基團連接的兩個核苷酸組成。 一個核苷酸包含腺嘌呤核苷鹼基,另一個核苷酸包含煙酰胺。

 

NAD+生物合成的前體

Braidy et al. (2019). Chemical structures of NAD+ precursors

NAD +前體補充劑代表了一種潛在的治療策略,可以減緩衰老並改善與年齡有關的疾病。目前尚未證明口服NAD +可以增加體內NAD +的水平。 但是,補充前體(例如NMN或NR)可能會提供這些益處。

 

研究顯示,補充NMN可以預防各種疾病。這種效應可能是通過提升體內NAD+水平而產生的。補充NMN可以减少肥胖、保護血管免受損傷。這些益處來自於阿茨海默症、認知障礙和神經炎症的小鼠疾病模型。補充NR對小鼠也有類似的有益效果。

 

這些對小鼠的有益影響能應用於人類嗎? 只有在人體中進行的臨床試驗才能證明這一點。

 

在衰老,NMN或NR期間,哪種前體補充劑可促進體內更高水平的NAD +? 科學家之間的辯論仍在繼續。

 

NAD+是輔酶還是輔因子?

 

NAD +是輔因子和輔酶。 輔因子是酶加速反應所需的非蛋白質化合物。 輔助因子是“輔助分子”,有助於生化轉化。

 

NAD +在新陳代謝的電子轉移反應中起輔助因子的作用。 但是,NAD +在與稱為Sirtuins的蛋白質結合時充當輔酶。 該分子與這些蛋白質結合,隨後釋放它們以供進一步使用。

 

NAD+的水平降低會發生什麼事?

 

大量研究顯示,在營養失調的情況下(例如肥胖症和衰老),NAD +的水平會降低。 NAD +的水平降低會導致新陳代謝問題。 這些問題可能導致疾病,包括肥胖和胰島素抵抗。 肥胖會導致糖尿病和高血壓。

 

低NAD+水平會引發代謝紊亂,高血壓和其他心臟功能下降會向大腦發送破壞性的壓力波,從而導致認知障礙。

 

以NAD+代謝為靶點是預防代謝性疾病和其他年齡相關疾病的實用營養介入措施。有好些研究顯示,補充NAD+補充劑可以改善肥胖引起的胰島素抵抗。在年齡相關疾病的小鼠模型中,補充NAD+補充劑可改善疾病症狀。這顯示隨著年齡的增長,NAD+的水平降低可能導致年齡相關疾病的發生。

 

預防NAD +的下降為對抗新陳代謝紊亂提供了一種有希望的策略。 由於NAD +的水平隨著年齡的增長而降低,這可能導致DNA修復、細胞應激反應和能量代謝調節降低。

 

潛在的益處

 

NAD +對於生物的粒線體維持和有關衰老的基因調控非常重要。 但是,隨著年齡的增長,我們體內的NAD +含量會急劇下降。 “隨著年齡的增長,我們會失去NAD +。 到50歲時,您的水平已經是20歲時的一半左右。”哈佛大學的大衛·辛克萊爾教授(Prof. David Sinclair)在接受采訪時說。

 

研究顯示,NAD+的減少與與年齡有關的疾病有關,包括加速衰老、代謝紊亂、心髒病和神經退行性疾病。 NAD+ 水平的降低與年齡相關的疾病有關,這是由於功能性新陳代謝較少所致。 但是補充NAD +水平已在動物模型中表現出抗衰老作用,在逆轉與年齡有關的疾病、延長壽命和健康方面顯示出令人振奮的結果。

 

衰老

 

Sirtuins被稱為“基因組的守護者”,這些基因可以保護生物體(從植物到哺乳動物)免於退化和疾病侵襲。 當基因感覺到身體處於身體壓力下時,例如運動或飢餓,它會派出部隊來捍衛身體。 Sirtuins可以維持基因組完整性,促進DNA修復,並在模型動物中顯示出與衰老相關的特性,例如延長壽命。

 

NAD +是驅動基因發揮作用的燃料。 但是就像汽車不能沒有燃料就無法駕駛一樣,Sirtuins需要NAD +才能運作。 研究結果顯示,提高體內NAD的 +水平可激活沉默調節蛋白,並延長酵母、蠕蟲和小鼠的壽命。 儘管補充NAD +在動物模型中顯示出令人鼓舞的結果,但科學家仍在研究這些結果如何轉化為人類。

 

肌肉功能

 

粒線體作為人體的動力源,對於我們的運動表現至關重要。 NAD +是維持健康的線粒體和穩定能量輸出的關鍵之一。

 

肌肉中NAD +含量的增加可以改善小鼠的粒線體和體質。 其他研究也顯示,使用NAD +補充劑的小鼠更苗條,可以在跑步機上跑得更遠,顯示出更高的運動能力。 具有較高NAD +水平的成年動物表現也優於同齡動物。

 

代謝疾病

 

肥胖症被世界衛生組織(WHO)宣佈為流行病,是現代社會中最常見的疾病之一。 肥胖會導致其他代謝紊亂,例如糖尿病,該疾病在2016年導致全球160萬人喪生。

 

衰老和高脂飲食會降低體內NAD +的水平。 研究顯示,即使在老年小鼠中,服用NAD +補充劑也可以減輕與飲食有關和與年齡有關的體重增加,並提高其運動能力。 其他研究甚至逆轉了雌性小鼠的糖尿病效應,顯示了對抗代謝紊亂的新策略。

 

代謝疾病

 

肥胖症被世界衛生組織(WHO)宣佈為流行病,是現代社會中最常見的疾病之一。 肥胖會導致其他代謝紊亂,例如糖尿病,該疾病在2016年導致全球160萬人喪生。

 

衰老和高脂飲食會降低體內NAD +的水平。 研究顯示,即使在老年小鼠中,服用NAD +補充劑也可以減輕與飲食有關和與年齡有關的體重增加,並提高其運動能力。 其他研究甚至逆轉了雌性小鼠的糖尿病效應,顯示了對抗代謝紊亂的新策略。

 

NAD是否會延長壽命?

 

是的,它確實可以。 如果您是老鼠。 用補充劑(例如NMN和NR)增加NAD +可以延長小鼠的壽命和健康壽命。

 

升高NAD +的水平在延長小鼠的壽命中起適度的作用。 科學家在2016年頂級學術期刊《科學》(Science)上發表的一項研究中發現,使用NAD +前體NR可以使小鼠的壽命延長大約5%。

 

升高的NAD +水平還可以預防各種與年齡有關的疾病。 預防與年齡有關的疾病意味著更長壽的健康生活,增加健康壽命。

 

實際上,一些像Sinclair這樣的抗衰老科學家認為,他們自己服用了NAD +補充劑,從而在動物研究中取得了成功。 但是,其他類似國立衛生研究院衰老研究所的費利佩·塞拉(Felipe Sierra)的科學家則認為該類藥物尚未準備就緒。 “最重要的是,我不會嘗試任何這些方法。 我為什麼不呢? 因為我不是老鼠,”他說。

 

Zhang et al. (2016)

對老鼠來說,“青年之泉”的搜尋可能已經結束。 但是,對於人類來說,科學家們認為我們還沒找到。 NMN和NR在人體中的臨床試驗可能會在未來幾年內提供結果。

 

我們如何提高體內NAD+的含量

 

可以通過促進NAD +的合成來提高NAD +的水平,即增強NAD +生物合成中涉及的酶或吸收NAD +的前體分子。

 

節食與運動

 

通過健康的飲食和適度的運動來養成健康的生活方式,不僅對您的心理健康有好處,而且還可以提高您的NAD +水平。

 

諸如節食和運動之類的輕度身體壓力會刺激NAD +的產生。 在酵母中,卡路里限制會激活NAD +依賴性基因、Sirtuins,並顯著延長其壽命。 熱量限制還可以持續改善不同品系和性別的健康狀況。

 

許多動物研究表明,動物還可以通過運動提高其NAD +水平。 一項針對人體的最新研究發現,有氧運動和抵抗運動可以恢復肌肉中與NAD +合成有關的年齡依賴性酶。

 

NAD補充劑

 

人們使用NMN和NR作為補充劑來提高NAD +水平。 NMN和NR是NAD +的生物合成前體。 這些前體之間的相似之處包括它們對NAD +生物合成的“拯救途徑”的使用。 這兩種分子對於人類食用也是安全的。

 

科學家在人體中進行了研究,證明NR可以提高NAD +的水平。 對NMN的研究還顯示出其增強囓齒動物NAD +水平的能力。

 

一項研究表明,老鼠的腸內有NMN轉運蛋白。 同一轉運蛋白的基因存在於人類中。 如果NMN轉運蛋白在人類中具有相似的表達,則身體可以利用NMN。

 

為什麼人們要使用NAD+呢?

 

人們服用NAD +補充劑的原因有很多,包括提高運動表現、使膚色更年輕以及與年齡相關的疾病作對抗。 儘管有些人認為促進器使他們感到年輕而充滿活力,但另一些人卻看不到相同的結果。

 

來自動物研究的越來越多的證據可能助長了這些治療主張的炒作。 補充NAD +補充劑可以提高NAD +在細胞中的生物利用度,逆轉與年齡有關的疾病,並適度增加動物模型的壽命。 然而,問題仍然在於,動物模型的這些發現是否會轉化為人類。 目前,尚無臨床試驗發現補充劑對人體具有治療作用的證據 (不過在2021年已經有相關研究成果發表於學術期刊)。

 

NAD+的未來性

 

對於許多人來說,世界人口的老化可能意味著要花更多的時間與親人在一起,但這也帶來了與年齡相關的慢性病的負擔。根據米爾肯研究所(Milken Institute)的數據,2016年,美國用於慢性病的醫療保健總額為1.1萬億美元。加上喪失的經濟生產力,總經濟影響為3.7萬億美元,幾乎是美國國內生產總值(GDP)的20%。

 

隨著“銀浪潮”的到來,解決與年齡相關的慢性疾病以減輕健康和經濟負擔的解決方案變得迫在眉睫。科學家可能已經找到了可能的解決方案:NAD +。

 

NAD +被稱為“奇蹟分子”,具有恢復和維持細胞健康的能力,在動物模型中顯示出了治療心髒病、糖尿病、阿茨海默症和肥胖症的各種潛力。但是,了解動物研究如何轉化為人類是科學家確保該分子安全性和有效性的下一步。

 

科學家旨在充分了解該分子的生化機理,並繼續進行NAD +代謝的研究。該分子機制的細節可能揭示了將抗衰老科學從實驗台帶到床頭的秘密。

 

文章來源:

 

 https://www.nmn.com/precursors/what-is-nad