煙酰胺單核苷酸(NMN)清除香煙煙霧中老化的非增殖肺細胞。

By Brett J. Weiss

Published: 4:25 p.m. PST Feb 26, 2021 | Updated: 9:03 am PST Apr 30, 2021

 

重大亮點

 

•NMN介入可恢復受損的細胞淨化過程,以防止接觸香煙煙霧後老化、非增殖的細胞堆積。
•減輕這些細胞的堆積可防止致命性疾病肺纖維化的發展。
 

我們都知道吸煙有害健康。 這也是導致特發性肺纖維化(IPF)的主要原因,IPF是一種致命的、與年齡有關的致命性肺部疾病,源於肺組織瘢痕形成。 人們對IPF的發展所知甚少,但我們確實知道,香煙煙霧與衰老的非增殖細胞(研究人員稱為衰老細胞)的積累是一個重要的促成因素。 但是,關於香烟煙霧如何與衰老細胞的形成聯系,以及如何減緩IPF與年齡相關的進展,還有更多的機制有待研究。

 

來自中國南方醫科大學的Zhang和同事在學術期刊《自由基生物學和醫學》(Free Radical Biology and Medicine)上發表了一項研究,他們發現煙酰胺單核苷酸(NMN)的介入可刺激接觸香煙煙霧的小鼠衰老細胞的受損細胞清潔-自噬作用。該研究小組發現了一種途徑,通過這種途徑,香煙煙霧可促使有害的含氧分子在細胞的發電結構粒線體中積聚,稱為活性氧(ROS),以促進衰老細胞的積聚。該粒線體ROS可以通過NMN刺激的自噬去除,以減輕細胞衰老和隨後的IPF。如果這些結果可轉化為人類,則NMN可以提供一種避免IPF的方法,尤其是在吸煙的成年人中。

 

香煙煙霧誘導肺細胞衰老

 

為了測試香煙煙霧對細胞衰老的影響,Zhang和同事將小鼠放置在一個空間,每天從五支香菸中吸入香菸的煙霧兩次,每次30分鐘,持續四個星期。通過這樣做,他們發現香煙煙霧會誘導肺細胞衰老。他們還發現,在實驗室用碗碟中,用香煙煙霧提取物(CSE)處理的肺細胞衰老增加。這些結果強烈顯示香煙煙霧誘導肺細胞衰老。

(Zhang et al., 2021 | Free Radical Biology and Medicine)香烟煙霧暴露誘導老化的非增殖細胞積聚。β-半乳糖苷酶染色老化,非增殖(衰老)細胞。上面的圖片顯示了小鼠肺組織中的衰老細胞呈藍色。香烟煙霧暴露的肺組織(CS)顯示出更多的藍色,β-半乳糖苷酶染色較肺組織未暴露於香烟煙霧(對照組)。下部影像顯示肺組織中有衰老細胞標記物p21和p16。在這兩種情况下,CS肺組織顯示出比未暴露於香烟煙霧的肺組織更豐富的染色(對照組)。

自噬受損導致肺衰老細胞積聚

 

Zhang及其同事先前的研究顯示,自噬受損會導致香煙煙霧引起的肺纖維化。 因此,研究小組試圖將自噬受損與香煙煙霧引起的細胞衰老聯繫起來,因為自噬在衰老中的作用仍然模糊。 他們發現,與自噬相關的一種稱為LC3 II的蛋白質在用捲菸熏制提取物(CSE)處理後,在實驗室培養皿中培養的肺細胞中起初增加,但隨後下降。 此外,他們使用一種稱為雷帕黴素的藥劑來誘導自噬,從而阻止了CSE誘導的肺細胞衰老。 這些結果表明,儘管自噬是在CSE暴露後最初誘導的,但CSE最終會減少自噬以誘導衰老。

(Zhang et al., 2021 | Free Radical Biology and Medicine) 香煙煙霧引起的衰老是由於自噬受損所致。左圖顯示了三小時後LC3 II自噬相關蛋白的最初增加,然後與未處理的細胞(C)相比,在經香煙煙霧提取物(CSE)處理的細胞中其下降。右圖顯示了用CSE處理的衰老細胞的百分比增加,但是用自噬誘導的雷帕黴素治療如何拯救了這些細胞。用自噬抑製劑3MA處理肺細胞也促進了細胞衰老的增加。這些結果顯示,香煙煙霧引起的衰老歸因於自噬的抑制。

有害的含氧分子促成細胞衰老

 

自線粒體中ROS的積累已成為衰老和細胞衰老的熱門話題以來,Zhang和他的同事想知道線粒體ROS的積累是否是由香煙煙霧引起的自噬受損引起的。研究人員發現,經CSE處理的肺細胞中線粒體ROS含量升高,而mitoquinone(一種清除ROS的化合物)治療可保護細胞免於衰老。他們得出結論,自噬受損會導致有害的線粒體ROS積累,從而導致衰老。

 

NMN恢復自噬以減輕細胞衰老

 

NMN是重要分子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的前體,該分子在產生細胞能量的反應中起關鍵作用,並與依賴NAD +發揮作用的稱為Sirtuin1的蛋白質結合。因此,通過增加NAD +的水平,NMN促進Sirtuin1的功能,從其他蛋白質中去除稱為乙醯基的分子標籤,從而啟動它們。

 

研究人員團隊用500 µM的NMN濃度補充了NAD +水平,以了解其對自噬的影響。 NMN促進了自噬並抑制了肺細胞的細胞衰老,如CSE暴露加NMN後自噬相關的LC3 II水平升高和NMN降低的細胞衰老標誌物所顯示的那樣。

 

在Zhang和同事發現的肺纖維化途徑中,Sirtuin1從自噬調節蛋白LC3 II去除了乙酰基,從而誘導自噬,減輕線粒體ROS並清除衰老細胞。 Sirtuin1抑製劑Ex527的治療可逆轉NMN的作用。因此,NMN的介入可能提供恢復自噬和減輕香煙煙霧引起的細胞衰老以及隨後IPF發作的方法。

(Zhang et al., 2021 | Free Radical Biology and Medicine)NMN通過刺激自噬阻止細胞衰老。圖像顯示了與衰老相關的β-半乳糖苷酶肺細胞染色。香煙煙霧提取物增加了藍色β-半乳糖苷酶的染色,顯示衰老、非增值的細胞存在。NMN挽救了這種效應,並減少了衰老的非增殖細胞的積累,但Sitruin抑製劑Ex527逆轉了NMN的效應。右圖代表該圖像的發現,表明NMN可以保留細胞,但Ex527沉默調節蛋白的抑製劑會增加衰老的非增殖細胞堆積。這些結果表明,NMN通過增加Siruin蛋白(即SIRT1)的功能來恢復自噬,從而減少衰老、非增殖的細胞堆積。

NMN的效果會轉換到人類疾病上嗎?

 

“我們證實香煙煙霧抑制了SIRT1的活性,” Zhang及其同事在其論文中表示。 他們在提到使用Sirtuin1激活劑或NMN預防肺細胞衰老時說:“此外,我們證明了SIRT1激活劑和NAD +及其前體的補充可以恢復SIRT1活性並防止(肺細胞)衰老。

 

” Zhang及其同事進行的這項研究揭示了吸煙如何導致諸如IPF之類的肺部疾病的發作。 研究人員仍將需要進行未來的人類臨床試驗,以確定NMN預防衰老細胞堆積和IPF的益處是否適用於吸煙者。

(Zhang et al., 2021 | Free Radical Biology and Medicine)NMN恢復受損的細胞清除過程-自噬-防止香煙接觸後老化,非增殖的細胞積聚和肺纖維化。 NMN會提高NAD +水平以促進Sirtuin1(SIRT1)功能。 SIRT1從刺激自噬的蛋白質LC3中去除了稱為乙酰基的分子標籤。 自噬有助於從細胞的發電結構線粒體中清除有害的含氧分子,稱為活性氧,從而抑制衰老,非增殖的細胞堆積和肺纖維化。 隨著年齡的增長,NAD +水平下降,導致該過程受損,繼而引起DNA損傷,從而激活DNA修復蛋白PARPs,從而進一步消耗NAD +,從而形成惡性循環,導致肺纖維化。。

參考文獻:

 

Zhang Y, Huang W, Zheng Z, Wang W, Yuan Y, Hong Q, Lin J, Li X, Meng Y. Cigarette smoke-inactivated SIRT1 promotes autophagy-dependent senescence of alveolar epithelial type 2 cells to induce pulmonary fibrosis. Free Radic Biol Med. 2021 Feb 17:S0891-5849(21)00093-9. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.02.013. Epub ahead of print. PMID: 33609723

 

文章來源:

 

https://www.nmn.com/news/nmn-alleviates-lung-damage-cigarette-induced-pulmonary-fibrosis