試劑煙酰胺單核苷酸 (NMN) 與核小體組裝蛋白 1 like-2 (NAP1L2) 對接,以重振骨間充質幹細胞的“幹細胞特性”。

By Brett J. Weiss

Published: 2:52 p.m. PST Feb 8, 2022 | Updated: 6:18 p.m. PST Feb 8, 2022

 

重大亮點

 

•該研究表明,NMN與SIRT1蛋白結合,激活骨骼再生(成骨)的基因。
•通過刺激成骨作用,NMN可防止骨質疏鬆症的發展。

 

隨著人們年齡的增長,新骨細胞的分解和生成(成骨)也在下降。骨骼再生的混亂源於幹細胞在其原始的、年輕的狀態(幹細胞特性)中被耗盡。骨幹細胞的幹細胞特性下降是由於幹細胞在通過細胞週期進展到成熟為成骨細胞時的突變積累。

換句話說,當幹細胞變成成骨細胞時,骨骼會變硬,可能容易骨折,並出現孔隙(骨質疏鬆症),導致虛弱。臨床醫生可以用虛弱指數來衡量虛弱程度,這個數字代表了老年人的整體體能和健康狀況。由於這些原因,研究的方向是尋找維持骨間質幹細胞(BMSCs)的幹細胞特性的方法,骨間質幹細胞是產生成骨細胞的幹細胞,同時也是骨組織的幹細胞。

 

NMN 在基因上翻新老年人的骨幹細胞

 

先前的研究表明,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的直接前體煙酰胺單核苷酸 (NMN) 可以恢復老鼠和大鼠等囓齒動物的骨組織健康。 話雖如此,天津醫科大學的Liu和同事利用年輕和老年患者的骨髓間充質乾細胞來測試施用 NMN 是否能恢復這些細胞中的表觀遺傳密碼,即基因表達的年輕模式。 在此過程中,位於天津的研究小組發現,接受化療和氧化應激的 BMSC 在接受 NMN 治療後表現出增強的幹細胞特性。 有趣的是,中國團隊報告了進一步的數據,顯示 NMN 與 DNA 結合,可能使基因表達譜恢復活力。

 

蛋白質核小體組裝蛋白 1-like 2 (NAP1L2) 的表達增加與衰老相關。 Liu 及其同事假設,隨著 NAP1L2 水平的增加,這種蛋白質(一種核小體伴侶)會從 DNA 包裹的蛋白質(核小體)中去除稱為乙酰基的分子標籤。 NAP1L2 還招募去乙酰化酶蛋白 Sirtuin1 (SIRT1),該蛋白從驅動成骨的基因的啟動子區域去除乙酰基團。

 

NAP1L2 蛋白質水平隨著年齡的增長而增加,與身體虛弱相關

 

為了驗證這一想法,位於天津的研究小組試圖將NAP1L2蛋白表達的增加與老年人的BMSCs中的衰老聯繫起來。為了測量衰老,研究人員用分子標記物β-半乳糖苷酶測量衰老。他們還發現了染色體末端(端粒)的功能障礙。更重要的是,他們對老年BMSC蛋白水平的分析發現,在用過氧化氫(H2O2)對BMSCs施加壓力後,衰老相關的分泌表型(SASP)標誌物與NAP1L2水平的增加同步。這些結果表明,BMSC的衰老和幹細胞特性喪失與NAP1L2水平的升高同步發生。

 

NMN 與 NAP1L2 結合以刺激細胞再生 SIRT1 蛋白

 

為了了解 NMN 是如何影響老年人 BMSCs 中的 NAP1L2 水平的,Liu 及其同事在實驗室培養皿中用 1 mM NMN 濃度介入了 BMSCs。 研究小組發現,有趣的是,NMN 與 NAP1L2 蛋白對接,並且還減輕了與衰老相關的 β-半乳糖苷酶的積累。 不僅如此,NMN 治療還減輕了衰老 BMSCs 中端粒 DNA 損傷的積累。 此外,用 NMN 介入細胞還抑制了 SASP 因子基因的表達。 這些結果表明,至少在實驗室培養皿中,NMN 可以使 BMSCs 恢復活力。 如果這些發現在活人中具有重要意義,則可能意味著使用 NMN 可以恢復 BMSC 的“幹細胞特性”,可能會恢復成骨功能,緩解人類衰老後的骨質疏鬆症。

(Liu et al. 2022 | Aging Cell) NMN 可防止骨細胞衰老的積累。 結合 NAP1L2 的化合物的計算機建模可識別 NMN(左)。 給予化療劑依托泊苷(Eto)48小時以誘導細胞衰老。 事實上,大約 80% 的骨髓幹細胞 (BMSCs) 變得衰老。 在這 48 小時內用 NMN 處理相同的細胞可使衰老細胞的百分比降低約 50%(右圖)。

證實這一概念的進一步證據來自一項人體臨床試驗,表明 NAP1L2 水平升高與老年人的骨質疏鬆症相關。 例如,發現 NAP1L2 表達與骨密度之間存在負相關,這意味著隨著年齡的增長和 NAP1L2 水平的增加,骨骼變得更加多孔。 儘管需要進一步測試,但補充 NMN 可以增加人體骨密度以使骨骼更強壯的可能性仍然存在。 NMN 試劑的前景意味著人類可以從補充該化合物中受益,隨著年齡的增長,可能會逆轉虛弱指數得分。 這樣做,我們可以過上更健康的生活,並有望減輕老年人的悲傷和絕望。 也許通過改善整體幸福感,服用 NMN 的老年人可以有更好的人生觀,提供潛在的樂觀來源。

參考文獻:

 

Hu M, Xing L, Zhang L, Liu F, Wang S, Xie Y, Wang J, Jiang H, Guo J, Li X, Wang J, Sui L, Li C, Liu D, Liu Z. NAP1L2 drives mesenchymal stem cell senescence and suppresses osteogenic differentiation. Aging Cell. 2022 Jan 15:e13551. doi: 10.1111/acel.13551. Epub ahead of print. PMID: 35032339

 

文章來源:

 

https://www.nmn.com/news/nmn-restores-stem-cells-bone-tissue-activating-nap1l2-protein