烟酰胺单核苷酸（NMN）清除香烟烟雾中老化的非增殖肺细胞。
By Brett J. Weiss
Published: 4:25 p.m. PST Feb 26, 2021 | Updated: 9:03 am PST Apr 30, 2021
重大亮点
我们都知道吸烟有害健康。这也是导致特发性肺纤维化（IPF）的主要原因，IPF是一种致命的、与年龄有关的致命性肺部疾病，源于肺组织瘢痕形成。人们对IPF的发展所知甚少，但我们确实知道，香烟烟雾与衰老的非增殖细胞（研究人员称为衰老细胞）的积累是一个重要的促成因素。但是，关于香烟烟雾如何与衰老细胞的形成联系，以及如何减缓IPF与年龄相关的进展，还有更多的机制有待研究。
来自中国南方医科大学的Zhang和同事在学术期刊《自由基生物学和医学》(Free Radical Biology and Medicine)上发表了一项研究，他们发现烟酰胺单核苷酸（NMN）的介入可刺激接触香烟烟雾的小鼠衰老细胞的受损细胞清洁-自噬作用。该研究小组发现了一种途径，通过这种途径，香烟烟雾可促使有害的含氧分子在细胞的发电结构粒线体中积聚，称为活性氧（ROS），以促进衰老细胞的积聚。该粒线体ROS可以通过NMN刺激的自噬去除，以减轻细胞衰老和随后的IPF。如果这些结果可转化为人类，则NMN可以提供一种避免IPF的方法，尤其是在吸烟的成年人中。
香烟烟雾诱导肺细胞衰老
为了测试香烟烟雾对细胞衰老的影响，Zhang和同事将小鼠放置在一个空间，每天从五支香烟中吸入香烟的烟雾两次，每次30分钟，持续四个星期。通过这样做，他们发现香烟烟雾会诱导肺细胞衰老。他们还发现，在实验室用碗碟中，用香烟烟雾提取物（CSE）处理的肺细胞衰老增加。这些结果强烈显示香烟烟雾诱导肺细胞衰老。
(Zhang et al., 2021 | Free Radical Biology and Medicine)香烟烟雾暴露诱导老化的非增殖细胞积聚。 β-半乳糖苷酶染色老化，非增殖（衰老）细胞。上面的图片显示了小鼠肺组织中的衰老细胞呈蓝色。香烟烟雾暴露的肺组织（CS）显示出更多的蓝色，β-半乳糖苷酶染色较肺组织未暴露于香烟烟雾（对照组）。下部影像显示肺组织中有衰老细胞标记物p21和p16。在这两种情况下，CS肺组织显示出比未暴露于香烟烟雾的肺组织更丰富的染色（对照组）。
自噬受损导致肺衰老细胞积聚
Zhang及其同事先前的研究显示，自噬受损会导致香烟烟雾引起的肺纤维化。因此，研究小组试图将自噬受损与香烟烟雾引起的细胞衰老联系起来，因为自噬在衰老中的作用仍然模糊。他们发现，与自噬相关的一种称为LC3 II的蛋白质在用卷烟熏制提取物（CSE）处理后，在实验室培养皿中培养的肺细胞中起初增加，但随后下降。此外，他们使用一种称为雷帕霉素的药剂来诱导自噬，从而阻止了CSE诱导的肺细胞衰老。这些结果表明，尽管自噬是在CSE暴露后最初诱导的，但CSE最终会减少自噬以诱导衰老。
(Zhang et al., 2021 | Free Radical Biology and Medicine) 香烟烟雾引起的衰老是由于自噬受损所致。左图显示了三小时后LC3 II自噬相关蛋白的最初增加，然后与未处理的细胞（C）相比，在经香烟烟雾提取物（CSE）处理的细胞中其下降。右图显示了用CSE处理的衰老细胞的百分比增加，但是用自噬诱导的雷帕霉素治疗如何拯救了这些细胞。用自噬抑制剂3MA处理肺细胞也促进了细胞衰老的增加。这些结果显示，香烟烟雾引起的衰老归因于自噬的抑制。
有害的含氧分子促成细胞衰老
自线粒体中ROS的积累已成为衰老和细胞衰老的热门话题以来，Zhang和他的同事想知道线粒体ROS的积累是否是由香烟烟雾引起的自噬受损引起的。研究人员发现，经CSE处理的肺细胞中线粒体ROS含量升高，而mitoquinone（一种清除ROS的化合物）治疗可保护细胞免于衰老。他们得出结论，自噬受损会导致有害的线粒体ROS积累，从而导致衰老。
NMN恢复自噬以减轻细胞衰老
NMN是重要分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）的前体，该分子在产生细胞能量的反应中起关键作用，并与依赖NAD +发挥作用的称为Sirtuin1的蛋白质结合。因此，通过增加NAD +的水平，NMN促进Sirtuin1的功能，从其他蛋白质中去除称为乙醯基的分子标签，从而启动它们。
研究人员团队用500 µM的NMN浓度补充了NAD +水平，以了解其对自噬的影响。 NMN促进了自噬并抑制了肺细胞的细胞衰老，如CSE暴露加NMN后自噬相关的LC3 II水平升高和NMN降低的细胞衰老标志物所显示的那样。
在Zhang和同事發現的肺纖維化途徑中，Sirtuin1從自噬調節蛋白LC3 II去除了乙酰基，從而誘導自噬，減輕線粒體ROS並清除衰老細胞。 Sirtuin1抑製劑Ex527的治療可逆轉NMN的作用。因此，NMN的介入可能提供恢復自噬和減輕香煙煙霧引起的細胞衰老以及隨後IPF發作的方法。
(Zhang et al., 2021 | Free Radical Biology and Medicine)NMN通過刺激自噬阻止細胞衰老。圖像顯示了與衰老相關的β-半乳糖苷酶肺細胞染色。香煙煙霧提取物增加了藍色β-半乳糖苷酶的染色，顯示衰老、非增值的細胞存在。NMN挽救了這種效應，並減少了衰老的非增殖細胞的積累，但Sitruin抑製劑Ex527逆轉了NMN的效應。右圖代表該圖像的發現，表明NMN可以保留細胞，但Ex527沉默調節蛋白的抑製劑會增加衰老的非增殖細胞堆積。這些結果表明，NMN通過增加Siruin蛋白（即SIRT1）的功能來恢復自噬，從而減少衰老、非增殖的細胞堆積。
NMN的效果会转换到人类疾病上吗？
“我们证实香烟烟雾抑制了SIRT1的活性，” Zhang及其同事在其论文中表示。他们在提到使用Sirtuin1激活剂或NMN预防肺细胞衰老时说：“此外，我们证明了SIRT1激活剂和NAD +及其前体的补充可以恢复SIRT1活性并防止(肺细胞)衰老。
” Zhang及其同事进行的这项研究揭示了吸烟如何导致诸如IPF之类的肺部疾病的发作。 研究人员仍将需要进行未来的人类临床试验，以确定NMN预防衰老细胞堆积和IPF的益处是否适用于吸烟者。
(Zhang et al., 2021 | Free Radical Biology and Medicine)NMN恢复受损的细胞清除过程-自噬-防止香烟接触后老化，非增殖的细胞积聚和肺纤维化。 NMN会提高NAD +水平以促进Sirtuin1（SIRT1）功能。 SIRT1从刺激自噬的蛋白质LC3中去除了称为乙酰基的分子标签。自噬有助于从细胞的发电结构线粒体中清除有害的含氧分子，称为活性氧，从而抑制衰老，非增殖的细胞堆积和肺纤维化。随着年龄的增长，NAD +水平下降，导致该过程受损，继而引起DNA损伤，从而激活DNA修复蛋白PARPs，从而进一步消耗NAD +，从而形成恶性循环，导致肺纤维化。
参考文献:
Zhang Y, Huang W, Zheng Z, Wang W, Yuan Y, Hong Q, Lin J, Li X, Meng Y. Cigarette smoke-inactivated SIRT1 promotes autophagy-dependent senescence of alveolar epithelial type 2 cells to induce pulmonary fibrosis. Free Radic Biol Med. 2021 Feb 17:S0891-5849(21)00093-9. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.02.013. Epub ahead of print. PMID: 33609723
文章来源:
https://www.nmn.com/news/nmn-alleviates-lung-damage-cigarette-induced-pulmonary-fibrosis
